制藥企業(yè)潔凈廠房應(yīng)該怎么進(jìn)行高效過濾器PAO檢漏
隨著?2010版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）和《GB50591－2010潔凈室施工驗(yàn)收規(guī)范》的實(shí)施，對(duì)制藥行業(yè)潔凈生產(chǎn)區(qū)的要求越來越嚴(yán)格和規(guī)范，潔凈室從過去十萬級(jí)、萬級(jí)、百級(jí)的名稱更改為現(xiàn)在的A、B、C、D級(jí)四個(gè)等級(jí)[1]，也反映出原先處于落后的我國制藥行業(yè)正在逐步向國際標(biāo)準(zhǔn)靠攏，而這一切的目的都是為了保障廣大人民群眾的用藥安全，促進(jìn)制藥行業(yè)的良性快速發(fā)展。
優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品離不開優(yōu)質(zhì)的生產(chǎn)環(huán)境，在制藥行業(yè)里為滿足潔凈區(qū)的工藝參數(shù)要求需要眾多的公用設(shè)施協(xié)同工作，而醫(yī)藥潔凈室中最重要的就是高效過濾器。高效過濾器（HEPA）一般是指對(duì)粒徑大于等于?0.3μm粒子的捕集效率在?99.9%以上且氣流初始阻力在?250Pa以下的空氣過濾器?[2]，通常作為制藥企業(yè)潔凈車間空調(diào)系統(tǒng)的末端過濾裝置，用以向潔凈室提供符合要求的潔凈空氣。潔凈室能否達(dá)到和保持設(shè)計(jì)的潔凈級(jí)別在一定程度上與高效過濾器的性能及其正確的安裝方式息息相關(guān)。因此，對(duì)潔凈生產(chǎn)車間的高效過濾器進(jìn)行現(xiàn)場檢漏測試，確保其符合要求，是保證車間潔凈環(huán)境級(jí)別的重要檢測手段。
1、高效空氣過濾器的溯源空氣過濾器的原型是人們?yōu)楸Ｗo(hù)呼吸而使用的呼吸保護(hù)器具。據(jù)記載，早在一世紀(jì)的羅馬，人們?cè)谔峒兯y的時(shí)候就用粗麻制成的面具進(jìn)行保護(hù)，主要是作為呼吸保護(hù)器具用于一些危險(xiǎn)的行業(yè)，如有害化學(xué)品的生產(chǎn)?？諝膺^濾器的迅速發(fā)展是與軍事工業(yè)和電子工業(yè)的發(fā)展緊密相關(guān)的。在第一次世界大戰(zhàn)期間，由于各種化學(xué)毒劑的使用，以石棉纖維過濾紙作為濾煙層的軍用防毒面具應(yīng)運(yùn)而生。玻璃纖維過濾介質(zhì)用于空氣過濾于1940年10月在美國取得專利。50年代，美國對(duì)玻璃纖維過濾紙的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了深入的研究，使空氣過濾器得到了改善和發(fā)展。60年代，高效過濾器問世；70年代，采用微細(xì)玻璃纖維過濾紙作為過濾介質(zhì)的高效過濾器，對(duì)?0.13μm?粒?徑?的?粒?子?過?濾?效?率?高?達(dá)?99.9998%。1964年我國建筑科學(xué)研究院空調(diào)所與相關(guān)科研部門合作，研制開發(fā)了我國第一臺(tái)高效空氣過濾器，填補(bǔ)了中國空氣凈化工業(yè)的空白。
2、高效過濾器檢漏的目的無論是?FDA、EMEAGMP還是我國2010 版GMP的規(guī)范都對(duì)廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備等提出了必須進(jìn)行設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）、安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）和性能確認(rèn)（PQ）的4Q文件管理措施，高效送風(fēng)口作為制藥企業(yè)控制潔凈度的一個(gè)重要設(shè)備，也必須進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證測試與確認(rèn)。目前國際上比較通行的驗(yàn)證方法是對(duì)高效送風(fēng)口進(jìn)行PAO泄漏驗(yàn)證測試，并且這種方法得到了生物制藥行業(yè)相關(guān)各方的共同認(rèn)可。高效過濾器產(chǎn)品出廠前的過濾效率一般由生產(chǎn)廠家在生產(chǎn)過程中進(jìn)行檢測，出廠時(shí)附有過濾器的過濾效率報(bào)告單和出廠合格證書。當(dāng)工程公司從不同的生產(chǎn)廠家采購高效送風(fēng)口和高效過濾器，經(jīng)過運(yùn)輸和安裝后，這個(gè)保證潔凈區(qū)域內(nèi)潔凈度的最重要設(shè)備是否存在灰塵與細(xì)菌的泄漏就需要進(jìn)行現(xiàn)場檢驗(yàn)驗(yàn)證。通過檢查送風(fēng)靜壓箱體、高效過濾器濾芯和密封墊等處的密封性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)高效過濾器本身及安裝過程中存在的缺陷，采取相應(yīng)的補(bǔ)救措施，來保證生產(chǎn)區(qū)域的潔凈級(jí)別達(dá)到要求。
3、PAO?氣熔膠檢漏方法的原理?以往采用的DOP（鄰苯二甲酸二辛脂）因被懷疑致癌性而退出市場，現(xiàn)在一般采用?PAO（聚烯烴）做發(fā)煙源，PAO發(fā)生器可分為熱發(fā)生和冷發(fā)生兩種，熱發(fā)生器是利用蒸發(fā)冷凝的原理，被霧化的氣溶膠粒子用加熱器蒸發(fā)，并在特定條件下冷凝成微小液滴，去掉過大和過小的液滴后留下0.3μm左右的霧狀?PAO?進(jìn)入送風(fēng)管，粒徑分布0.1μm?～?0.3μm。冷發(fā)生器是指利用壓縮空氣在液體中鼓氣泡，經(jīng)laskin噴管飛濺產(chǎn)生物態(tài)的多分散相?PAO氣溶膠，最大分布粒徑在0.65μm 左右。對(duì)于高效送風(fēng)口的 驗(yàn)證必須采用熱 PAO 發(fā)煙法，這種方法發(fā)出的氣溶 膠主要粒徑范圍如下：
粒子數(shù)量99.9% 其粒徑是小于 1.000 μm
粒子數(shù)量99.6% 其粒徑是小于 0.450 μm
粒子數(shù)量81.8% 其粒徑是小于 0.275 μm
粒子數(shù)量23.8% 其粒徑是小于 0.175 μm
即大約81.8% 的灰塵粒子其粒徑介于 0.175 μm~0.275 μm之間，而且呈多分散相正態(tài)分布狀態(tài)。 按照 EN1822 標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)粒徑也非常接近于高效過 濾器測試用的最易穿透粒徑（mpps）點(diǎn)，因此，這 種送風(fēng)口泄漏驗(yàn)證方法非常準(zhǔn)確。
4、高效過濾器的檢漏過程確定高效過濾器本身及其安裝是否有明顯的滲漏，主要是在現(xiàn)場對(duì)以下幾處進(jìn)行測試：送風(fēng)靜壓箱體、高效過濾器濾芯和密封墊等處。
4.1、在待測高效過濾器上游側(cè)引入PAO 氣溶膠 對(duì)于潔凈空調(diào)系統(tǒng)中的高效過濾器 , 為了使氣溶膠到達(dá)高效過濾器時(shí)的濃度均勻，可將一定濃度 的氣溶膠直接從系統(tǒng)風(fēng)機(jī)的負(fù)壓一側(cè)引入，如要從風(fēng)管中引入，則應(yīng)在距高效過濾器至少 10 倍風(fēng)管直 徑處引入（見圖 3），并盡量減少拐彎（美國環(huán)境科 學(xué)和技術(shù)學(xué)會(huì)）。在檢漏過程中注意要保持這個(gè)質(zhì)量 濃度穩(wěn)定。
4.2、氣溶膠檢漏儀器的設(shè)置
按照氣溶膠光度計(jì)操作要求進(jìn)行初始化。將設(shè)備的采樣管與高效過濾器靜壓箱上的采樣口相連，測量上游氣溶膠的濃度。按照氣溶膠發(fā)生器操作要求調(diào)節(jié)發(fā)生的氣溶膠濃度，使上游氣溶膠濃度達(dá)到20μg/L~80μg/L，但高于 80μg/L 長時(shí)間檢測會(huì)造 成過濾器污染堵塞。
4.3、掃描檢漏
拆下高效過濾器的散流板，對(duì)整個(gè)濾器面、濾器與邊框之間及邊框與靜壓箱之間進(jìn)行掃描。掃描時(shí)采樣頭距濾器面約2.5cm，掃描速度不超過 2cm/s。 掃描按直線來回往復(fù)地進(jìn)行，線條間應(yīng)重疊 [3]。檢 測過程中，若有數(shù)值異常，表明有泄漏，泄漏處經(jīng) 處理后再進(jìn)行掃描巡檢。檢查一個(gè)過濾器約為 5min 左右，在測試的過程中，應(yīng)經(jīng)常確認(rèn)上游氣溶膠的 濃度，確定其發(fā)煙及空調(diào)送風(fēng)系統(tǒng)的運(yùn)行處于正常 狀態(tài)。
4.4、結(jié)果判定及處理
檢漏時(shí)高效送風(fēng)口必須已通過送風(fēng)量檢測并達(dá)到設(shè)計(jì)風(fēng)速的80%~120% 之間， 檢漏時(shí)將采樣口 放在離被檢過濾器表面 2cm~3cm 處，宜以 1.5cm/s（2.83 L/min） 或 2cm/s（28.3L/min） 的速度移動(dòng)， 對(duì)被檢過濾器進(jìn)行掃描。高效過濾器泄漏率應(yīng)小于 等于 0.01%。高效過濾器濾料泄漏處允許用專用膠 水修補(bǔ)，但是單個(gè)泄漏處的面積不能大于總面積的 1%，全部泄漏處的面積不能大于總面積的 5%，否 則必須進(jìn)行更換 [3]（GB50591-2010 潔凈室施工及 驗(yàn)收規(guī)范）。以過濾效率為 99.99% 的高效過濾器為 例，其穿透率為 0.01%；C 級(jí)區(qū)泄漏率的最大值為 穿透率的兩倍即 0.02%，D 級(jí)區(qū)泄漏率的最大值為 穿 透 率 的 三 倍 即 0.03%[4]（GB50073-2001 潔 凈 廠 房設(shè)計(jì)規(guī)范）， 以 PAO 發(fā)煙器的濃度顯示值為 20 μg/L 舉例，C 級(jí)區(qū)的合格標(biāo)準(zhǔn)（即光度計(jì)讀數(shù)）為：20×0.02% ＝ 0.004 0 μg/L同樣D 級(jí)區(qū)的合格標(biāo)準(zhǔn)（即光度計(jì)讀數(shù)）為：20×0.03% ＝ 0.006 0 μg/L上面的數(shù)值為合格的最低限度，檢測過程中若有數(shù)值大于以上數(shù)字則為不合格（泄漏點(diǎn)），需進(jìn)行整改。
4.5、高效過濾器的檢漏周期
FDA 在無菌藥品生產(chǎn)指南中建議對(duì)于無菌制劑 生產(chǎn)車間每 6 個(gè)月進(jìn)行一次檢漏，我國在 GMP 驗(yàn)證 指南中建議通常 12 個(gè)月一次，ISO14644 對(duì)已安裝 高效過濾器的泄漏檢測，建議的最長時(shí)間周期為 24 個(gè)月。
5、高效過濾器檢漏的危害
以往高效過濾器采用丁基橡膠密封墊的密封方式與施工安裝人員的素質(zhì)和水平有相當(dāng)大的關(guān)系，其工作的責(zé)任心對(duì)高效過濾器的泄漏合格率造成了很大的影響，通常的安裝合格率小于65%，不過隨 著國家對(duì) PAO檢漏方法標(biāo)準(zhǔn)的出臺(tái)，高效過濾器 的構(gòu)造也產(chǎn)生了變化，出現(xiàn)了專用的液槽式密封形式（采用液槽果凍膠替代丁基橡膠密封墊），其安裝 合格率有了很大的提升，但需注意的是，PAO畢竟是一種化工類基礎(chǔ)油性的物質(zhì)，檢漏的時(shí)間越長， PAO 煙霧中的大微粒對(duì)高效過濾器的堵塞就會(huì)越嚴(yán)重，會(huì)大大縮短高效的使用壽命，這一點(diǎn)在檢漏的 過程中是必須要注意的。
總之，對(duì)高效過濾器進(jìn)行檢漏測試是國家的強(qiáng)制性要求，是保證藥品潔凈生產(chǎn)環(huán)境的必備檢測手段，必需以一種認(rèn)真的、負(fù)責(zé)的態(tài)度去積極應(yīng)對(duì)。
文章來源：http://m.chaopingtech.com/